Powell e Mirna também estrelaram o filme que ganhou o Oscar de Melhor Filme de 1936: Ziegfeld - O criador de estrelas, no qual Powelll teve o papel título e Loy teve o papel de sua esposa, Billie Burke. No mesmo ano, ele também recebeu sua segunda indicação ao Oscar, pela comédia O Galante Vagabundo, que ele estreou com Carole Lombard, que havia sido sua esposa.
Em 1935 ele estreou o filme Tentação dos Outros com Jean Harlow, e se tornaram muito bons amigos. Logo a amizade se transformou em um romance sério, mas ela morreu antes que eles pudessem se casar. Sua tristeza com a morte dela, bem como a batalha com seu próprio câncer no intestino, que fez com que ele diminuisse sua carga de trabalho em filmes.
O amável ator William Powell com a sua última imagem de classe e de encanto, seus muitos smokings e personagens vestidos com pijamas de seda. Contudo, sempre se esforçou para melhorar seu trabalho e tentou não ficar conhecido por apenas um só tipo de papel. Uma carreira bem-sucedida nos palcos conduziu para grande sucesso em filmes. Os que mais se destacaram foram ?Beau Geste", "The Great Gatsby" e "The Thin Man?. Fez facilmente a transição de filmes mudos para estrela de cinema e de diretor a ator. William era tão importante para Warner Bros que lhe deram aprovação na história - uma honra reservada para poucos atores até hoje.
Em 6 de janeiro de 1940 ele se casou com a atriz Diana Lewis, que ele chamava carinhosamente de Mousie, ou "Ratinha". O casal se conheceu três semanas antes de casar. Apesar disso, eles permaneceram casados até a morte de Powell em 1984.
Sua carreira desacelerou consideravelmente na década de 1940, apesar disso, em 1947 ele recebeu a terceira indicação ao Oscar por seu trabalho em Nossa Vida com Papai. Seu último filme foi Mr Roberts, em 1955, com Henry Fonda. Apesar de muitas tentativas de fazê-lo retornar às telas, Powell recusou todas as ofertas, feliz que estava com sua aposentadoria.
O filho de Powell, William David Powell tornou-se um redator e produtor para televisão, antes de cometer suicídio em 1968.
Powell morreu de ataque cardíaco em Palm Springs, California, em 5 de março de 1984, aos 91 anos de idade, mais de trinta anos após sua aposentadoria. Sua esposa, Diana Lewis, continuou a viver e faleceu apenas em 1997.
